Dyskusyjny regulamin rozgrywek Fortuna Pucharu Polski sprawił, że już w pierwszej rundzie los połączył cztery pary złożone z klubów Ekstraklasy. Wiadomo zatem było, że co najmniej cztery zespoły z najwyższej klasy rozgrywkowej zakończą rywalizację o krajowy Puchar już po pierwszym meczu.

W ten sposób z rozgrywek odpadły: Śląsk Wrocław (po porażce 0:1 u siebie z Bruk-Betem Termalicą Nieciecza), Jagiellonia Białystok (po porażce 1:3 u siebie z Lechią Gdańsk, Stal Mielec (po porażce 0:2 u siebie z Wisłą Kraków) i Radomiak Radom (po porażce 0:2 z Górnikiem w Zabrzu).

Kolejne cztery zespoły z Ekstraklasy przegrały rywalizację z klubami z niższych lig. Niewątpliwie największą sensacją tej fazy rozgrywek były porażki 1:2 Pogoni Szczecin z drugoligowym KKS 1925 Kalisz oraz 0:2 Warty Poznań z trzecioligową Olimpią Poznań.

Kolejne dwa zespoły zakończyły pucharową przygodę po zaciętych meczach na boiskach pierwszoligowców: Wisła Płock po dogrywce przegrała 3:4 z Koroną Kielce, a Cracovia po bezbramkowym meczu, dogrywce i rzutach karnych (1:3) została zatrzymana przez ŁKS.

Losowanie kolejnej rundy Fortuna Pucharu Polski odbędzie się w piątek, 1 października 2021 r. o godz. 12:00.